La maladie de Willebrand de type 2

La maladie de Willebrand (MVW) est une maladie hémorragique génétique dont il existe trois grands types. Le type 2 se caractérise par un syndrome hémorragique dû à un déficit qualitatif en facteur Willebrand (VWF), une protéine essentielle à la coagulation du sang. Découvrez les caractéristiques propres à cette variante de la pathologie.

Un déficit qualitatif en facteur Willebrand

La maladie de Willebrand (MVW) désigne une maladie hémorragique génétique héréditaire due à un défaut de la quantité, de la structure ou de la fonction du facteur Willebrand (VWF). Cette protéine est essentielle au processus de coagulation – appelé hémostase –, chargé de la formation des caillots sanguins pour enrayer les saignements.

L’hémostase utilise des cellules sanguines (les plaquettes), et plusieurs protéines du sang appelées facteurs de coagulation numérotés en chiffres romains – comme le facteur VIII – ou nommés – comme la thrombine qui est le FII activé. Dans le cas de la maladie de Willebrand de type 2, la quantité de VWF dans la circulation sanguine se trouve en quantité normale ou peu diminuée mais le facteur est altéré dans sa structure. On parle alors d’un “déficit qualitatif” en facteur Willebrand.¹

Les quatre sous-types de la MVW de type 2

La maladie de Willebrand de type 2 est subdivisée en plusieurs sous-types : 2A, 2B, 2M et 2N. Les trois premiers sous-types correspondent à une anomalie d’interaction du facteur Willebrand avec les plaquettes sanguines et/ou le sous-endothélium de la paroi vasculaire qui est une surface thrombogène – c’est-à-dire provoquant la formation de caillots – entraînant l’activation plaquettaire.^2,3

Le quatrième sous-type (2N) correspond à une diminution de la fixation du VWF au facteur VIII et donc de sa capacité à protéger le FVIII de la dégradation. En participant à la cascade de la coagulation, ce facteur contribue à la formation de caillots solides.²

Pour une bonne prise en charge de la maladie, il est important d’obtenir un diagnostic précis du sous-type. En effet, il existe des différences de traitement pour certains d’entre eux. ⁴

Les sous-types 2A et 2M de la MVW de type 2

Les variantes 2A et 2M sont similaires dans le sens où toutes deux résultent en une adhésion réduite aux plaquettes, cependant leurs causes ne sont pas les mêmes et elles peuvent être différenciées grâce à des tests spécifiques en laboratoire spécialisé.

Dans la maladie de Willebrand de type 2A, la quantité de facteur Willebrand dans la circulation sanguine se trouve en quantité normale ou peu diminuée. En revanche, le VWF est affecté par une anomalie qui l’empêche de remplir son rôle : maintenir les plaquettes en place pour colmater la brèche dans le vaisseau sanguin endommagé. Cela est dû à un déficit du VWF en multimères de haut poids moléculaire. Selon les mutations qui causent ce déficit, on distingue différents sous-types de la MW de type A : IIA, IIC, IID et IIE.

Le type 2M se caractérise, quant à lui, par une diminution d’affinité du facteur Willebrand pour les récepteurs plaquettaires ou le sous-endothélium, alors qu’il n’y a pas de déficit en multimères de haut poids moléculaire du VWF. ⁵

Le sous-type 2B de la MVW de type 2

Chez les personnes atteintes du type 2B, il y a au contraire une adhésion excessive du VWF pour les plaquettes. On observe donc que le VWF amène les plaquettes à s’agglutiner dans la circulation sanguine plutôt qu’à se fixer au siège de la lésion du vaisseau sanguin. L’organisme élimine alors de la circulation ces amas de plaquettes, auxquels sont désormais fixés des VWF, ce qui entraîne un déficit en plaquettes et une diminution importante de VWF (de hauts poids moléculaire). ²

Le sous-type 2N de la MVW de type 2

Beaucoup plus rare, la maladie de Willebrand de type 2N touche la capacité du VWF à transporter le facteur VIII dans la circulation sanguine. La formation du clou ou caillot plaquettaire – un amas de plaquettes formés lors de la première phase de la coagulation -, se fait donc normalement, mais le VWF n’accroche pas correctement le facteur VIII ce qui empêche la cascade de la coagulation de suivre normalement son cours. Les personnes atteintes ne sont donc pas en mesure de générer de la fibrine et donc de former des caillots fibrino-plaquettaires solides. Étant donné que les taux de facteur VIII sont bas, et que les valeurs de l’activité du VWF sont normales, on prend parfois à tort la maladie de Willebrand de type 2N pour une hémophilie A.²

Quels sont les symptômes de la maladie de Willebrand de type 2 ?

Quel que soit le type de la maladie de Willebrand (type 1, 2 ou 3), les symptômes les plus fréquents (spontanés ou provoqués) se présentent sous la forme d’hémorragies cutanéo-muqueuses – c’est-à-dire au niveau de la peau et des muqueuses : bleus (ecchymoses), saignements du nez (épistaxis) et des gencives (gingivorragies), saignements prolongés après des coupures superficielles, saignements menstruels abondants ou prolongés appelés ménorragies. Il arrive cependant que les manifestations de la maladie de Willebrand de type 2 soient plus graves, avec par exemple des hémorragies digestives. Dans le type 2N, où les interactions entre les plaquettes sanguines et la paroi vasculaire sont le plus s
ouvent normales et le déficit en facteur VIII modéré, les manifestations hémorragiques spontanées sont plus rares. Dans tous les cas (2A, 2M, 2B et 2N), il y a un risque accru de saignement lors de procédures médicales invasives ou lors d’importants traumatismes. ^1,2

Prévalence de la maladie de Willebrand de type 2

La prévalence de cette pathologie est encore difficile à estimer, car seule une faible proportion de personnes atteintes de la maladie de Willebrand sont diagnostiquées. Le nombre de patients qui relèvent d’un traitement est aujourd’hui estimé à 1 pour 8 000. ¹ La maladie de Willebrand de type 2 est moins courante que la maladie de type 1 et représente 25 à 30 % des cas². Le type 2A est le sous-type le plus courant, et le sous-type 2B figure au second rang sur le plan de la fréquence. ^6,7

Les caractéristiques physiologiques de la maladie de Willebrand de type 2

La maladie de Willebrand est une maladie génétique héréditaire. Chez les personnes atteintes, le gène – localisé sur le chromosome 12 -, qui détermine la production du facteur Willebrand a subi une altération. Dans de rares cas, la maladie peut être due à une mutation génétique non transmise par les parents. Au moment de la conception ou peu de temps après, le gène VWF mute de lui-même. On parle alors de néomutation.⁵

En cas de maladie de Willebrand de 2A (IIA, IIE), 2B et 2M, la transmission de la maladie est autosomique (non liée aux chromosomes sexuels X ou Y) dominante. ² Cela signifie que la personne malade a hérité du gène de l’un de ses parents, lui-même atteint de la maladie. Une personne porteuse du gène muté a un risque sur deux de transmettre la maladie à ses enfants. Dans le type 2N et certaines variantes du type 2A (IIC, IID), la transmission de la maladie est récessive, c’est-à-dire que les personnes malades ont reçu un gène défectueux de chacun de leurs parents. ^8,9

Comment diagnostique-t-on la maladie de Willebrand ? ¹

La MVW n’est pas une pathologie facile à diagnostiquer, car c’est une maladie très hétérogène avec des manifestations cliniques et une biologie très variables en fonction des individus. Le diagnostic doit se faire chez un patient qui présente des saignements exagérés ou inexpliqués ou dans le cadre d’une enquête familiale. Il nécessite une série d’analyses sanguines mesurant le taux et la fonction du facteur Willebrand, de même que les taux du facteur VIII dans le sang.

Il faut savoir que les résultats des analyses sanguines d’une personne peuvent s’avérer normaux, même lorsque la personne souffre d’une maladie de Willebrand. Il existe en effet des périodes où le facteur Willebrand se normalise spontanément (par exemple dans le cas d’une infection ou d’une grossesse). Les examens doivent donc être répétés, si la maladie est suspectée, et interprétés avec le contexte clinique du patient.

La maladie de Willebrand. Brochure de l’Encyclopédie Orphanet Grand Public. Novembre 2006. Consultée le 26/06/2023 sur www.orpha.net/data/patho/Pub/fr/Willebrand-FRfrPub3497v02.pdf
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Physiologie de l’hémostase. Module Cardiovasculaire PCEM II Rangueil. 2002. Consultée le 26/06/2023 sur http://www.medecine.ups-tlse.fr/pcem2/cardio_vasc/telechargement/Physiologie_de_l_hemostase.pdf
Tout sur la maladie de von Willebrand… à l’intention des personnes atteintes de la maladie de von Willebrand et de leurs proches. Brochure de la Société Canadienne de l’hémophilie. Décembre 2011. Consultée le 26/06/2023 sur
https://www.hemophilia.ca/wp-content/uploads/2018/05/Tout-sur-la-maladie-de-von-Willebrand-2011.pdf
Site Internet du portail et serveur d’informations dédié aux maladies rares et aux médicaments orphelins en libre accès pour tous publics Orphanet. Section : Maladies rares. Page : Maladie de von Willebrand type 2M.
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Sadler JE, Budde U, Eikenboom JCJ et al. Update on the pathophysiology and classification of von Willebrand disease: a report of the Subcommittee on von Willebrand Factor. J Thromb Haemost 2006; 4:2103-2114
Fressinaud E. Diagnostique Clinique, biologique et moléculaire. Hématologie 2014 ; 20 :suppl.2 (30-49)
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Site Internet du portail et serveur d’informations dédié aux maladies rares et aux médicaments orphelins en libre accès pour tous publics Orphanet. Section : Maladies rares. Page : Maladie de von Willebrand type 2A.
https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?lng=fr&Expert=166084,consultée le 26/06/2023